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Die Huntington-Krankheit enthüllt eine neue Waffe zur Krebsbekämpfung

Anonim

Die Wissenschaftler haben für die Huntington-Krankheit einen Silberstreifen gefunden.

Die Krankheit bewirkt, dass Nervenzellen im Gehirn zusammenbrechen; Es gibt kein Heilmittel. Wenn es jedoch eine Qualität gibt, die für diese tödliche genetische Erkrankung von Qualität ist, dann ist dies folgende: Medizinische Daten haben gezeigt, dass Menschen mit Huntington-Krankheit um 80 Prozent seltener an Krebs erkranken als die allgemeine Bevölkerung. Aber warum?

Marcus Peter und seine Kollegen von der Northwestern University in Chicago sagen, sie hätten die Verbindung zwischen Huntington und Krebszellen erfolgreich erkannt: RNA-Interferenz.

Der Kill-Schalter

Peter, Professor für Krebsstoffwechsel an der Northwestern's Feinberg School of Medicine, sagte, dass in jede Zelle ein System eingebaut sei, das es ihr ermöglicht, sich bei der Erkennung schwerwiegender Defekte selbst zu töten. Es wurde der "Kill-Switch" -Mechanismus bezeichnet und beinhaltet die Funktion des RNA-Interferenzsystems, das in Körperzellen verwendet wird, um bestimmte Genexpressionen zum Schweigen zu bringen.

"Es ist ein fantastisches Werkzeug, um das Genom abzufragen, indem einzelne Gene selektiv zum Schweigen gebracht werden und gefragt werden, was mit der Zelle passiert", sagt Peter.

Das Team von Peter kann einen Zellschalldämpfer einsetzen, indem es entweder die Boten-RNAs (die Anweisungen zum Aufbau von Proteinen) vollständig zerstört oder die mRNA einfach maskiert und unlesbar macht, wodurch sie auf der Ebene der Proteinproduktion gestoppt wird. Die erste Methode umfasst kleine interferierende RNAs (siRNAs), die die mRNA zerschneiden, während die zweite Methode auf der Regulationshilfe einer Familie kleiner RNAs, der sogenannten microRNAs, beruht. Sowohl siRNAs als auch microRNAs werden hinsichtlich ihrer Rolle bei der Krebsbehandlung intensiv untersucht.

Peter und sein Team fanden heraus, dass sie mit siRNAs, die bestimmte Sequenzen enthalten, in Krebszellen den unvermeidlichen Zelltod induzieren können. Sie bezeichneten dieses System als DISE: Tod durch Überlebenszellenausscheidung.

"Als wir diese spezielle Form des Zelltods mit siRNAs induzierten, stellten wir fest, dass mehrere, ich meine, viele Zelltod-Pfade parallel aktiviert werden, und der faszinierende Teil war, dass die Zellen nicht resistent werden konnten", sagt Peter.

Krebszellen sind Meister des Widerstands. Im Laufe der Zeit scheitern die meisten Behandlungstherapien, da Krebszellen Komponenten des Signalwegs anpassen und mutieren, sodass er keine Signale mehr annehmen oder abgeben kann. Durch den Angriff auf ein ganzes Netzwerk von Überlebensgenen wird die Zelle jedoch einfach überlastet. Besser noch, die Empfindlichkeit dieser Behandlung ändert sich bei wiederholter Exposition nicht.

Der nächste logische Schritt

Andrea Murmann, wissenschaftlicher Assistenzprofessor am Northwestern und Erstautor der Studie, entdeckte die nächsten Schritte mit diesem leistungsstarken Werkzeug.

Murmann schlug vor, dass, wenn dieser Kill-Switch ein grundlegender biologischer Mechanismus wäre, Menschen mit einem überaktiven System vorhanden sein müssten, das zum Verlust bestimmter Gewebe führen würde. Diese Menschen hätten wiederum auch eine geringere Prävalenz von Krebs. Ihre Suche beschränkte sich auf Trinukleotid-Wiederholungskrankheiten, von denen Huntington eine von vielen ist.

Die Huntington-Krankheit wird durch eine Überamplifikation der Nukleotid-Repeat-Sequenz CAG (Cytosin-Adenin-Guanin) im Gen Huntingtin verursacht, was die Pathologie verursacht. Normalerweise hat jeder etwa 30 Wiederholungen dieser Sequenz, die von Huntington Betroffenen könnten Hunderte haben. Der Überfluss der Sequenz, die das Protein Glutamin auf der ganzen Linie kodiert, führt zu einem toxischen Aufbau in der Zelle. Je länger die Wiederholung dauert, desto früher setzt die Krankheit ein.

Diese CAG-Wiederholungen in Huntingtin können gefaltet und zu kleinen siRNAs verarbeitet werden, die bei RNA-Interferenz aktiv sind. In der Vergangenheit hat sich gezeigt, dass kleine CAGs (sCAGs) Zellen abtöten.

Peter und Kollegen testeten die krebsbekämpfenden Eigenschaften von CAG-basierten siRNAs, indem sie sie über Nanopartikel in Mausmodelle mit präklinischem Ovarialkarzinom brachten.

„Wir haben natürliche Nanopartikel entwickelt, mit denen es an siRNAs gekoppelt werden kann. Wenn die Nanopartikel auf eine Krebszelle treffen, nehmen die Krebszellen die Nanopartikel ohne weitere Behandlungen auf.

Es verinnerlicht sie nur und setzt die Ladung in der Zelle frei “, sagt Peter. Das Team veröffentlichte die Ergebnisse ihrer Studie am Montag in der Zeitschrift EMBO Reports .

In Tests bildeten sich die Tumore der Mäuse zurück und waren nach der Behandlung immer noch völlig empfindlich. Es gibt jedoch noch viel zu tun.

„Wir müssen nur einen besseren Weg finden, um dies für die Verabreichung an die Mäuse und hoffentlich für die Menschen zu formulieren. Es sind jedoch viele technologische Komponenten erforderlich, um bessere Reagenzien für die Abgabe von siRNA an Zellen zu erhalten “, kommentierte Peter. "Natürlich müssen alle diese Schritte verbessert werden, von der Bereitstellung bis zur Stabilität, da wir an all diesen verschiedenen Aspekten arbeiten."

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